의학 코너 “알아야 산다＂
CGRP를 이용한 편두통 치료 성균관대학교 의과대학 강북삼성병원 신경과 문희수
편두통은 매우 흔하고도 장애가 심한 질환입니다. 세계보건기구는 편두통을 모든 질병 중 여섯 번째로 흔하고 두 번째로 장애가 큰 질환으로 발표할 정도입니다. 그럼에도 불구하고 제대로 진단받고 치료받는 환자는 전체 편두통의 10%도 되지 않습니다. 심한 두통으로 병원을 찾는 환자들 중에서도 기존의 편두통약물이 효과가 미미하거나 부작용으로 치료를 포기하는 경우도 많았습니다. 하지만 최근 효과도 뛰어나면서 부작용이 적은 새로운 치료제들이 소개되면서 두통에 대한 관심이 높아지고 있습니다. 국내에서 새로운 치료가 올바르게 자리잡기 위해서는 두통과 새로운 치료제에 대한 관심이 필요하며 여기에 신경과 의사들이 중요한 역할을 하여야 한다고 생각합니다. 본고에서는 가장 이슈가 되고 있는 칼시토닌유전자관련펩티드(calcitonin-generelated peptide, CGRP)표적치료에 대하여 간단히 소개하고자 합니다.
1. 편두통 병태생리에 근거한 CGRP표적치료
편두통의 병태생리를 한마디로 설명하자면 삼차신경혈관계(trigeminovascular system)의 활성화라고 할 수 있습니다. 여기에 CGRP가 가장 중요한 신경전달물질로서 혈관의 확장뿐만 아니라 신경인성염증의 발생과 통증 신호의 전달을 담당합니다.
CGRP 와 편두통의 관련성은 몇 가지 과학적인 근거를 들어서 제시할 수 있습니다. 편두통 환자에서 편두통 발작이 시작되면 외경정맥(external jugular vein)의 CGRP 수치가 증가하고, 발작 사이 기간에는 낮아지며, 외부에서 CGRP를 주입하면 편두통이 유발됩니다. 급성기 편두통 약물인 트립탄은 시냅스이전 5-HT1B/D수용체에 작용하여 삼차신경말단에서 CGRP의 분비를 억제하면서 두통을 경감시킵니다. 예방치료인 보툴리눔독소 주사치료 이후에 두통빈도가 감소됨에 따라 CGRP의 농도도 감소합니다. 또 두통빈도와 CGRP의 농도에도 상관성이 있습니다. 두통 빈도가 잦은 만성편두통 환자에서 삽화편두통이나 편두통이 없는 군에 비하여 발작 사이 기간에도 CGRP의 농도가 높습니다. 이러한 근거로 수십 년 전부터 편두통 약물연구분야에서 편두통치료의 표적대상으로 CGRP를 주목하였습니다.
CGRP표적약물은 기전에 따라 CGRP 수용체길항제(CGRP antagonist)인 게판트계열과 항CGRP단클론항체(monoclonal antibody)로 나눕니다. 게판트(gepant)계열의 약물은 분자량이 1kDa으로 매우 작아서 혈액뇌장벽을 통과할 수 있습니다. 반감기가 수시간 이내로 짧고 간이나 신장으로 대사되는 경구약물입니다. 게판트 약물은 편두통 급성기치료제로 개발되었으며 현재까지 2가지 약물(ubrogepant와 rimegepant)이 미국식품의약국(Food and Drug Administration, FDA) 의 승인을 받았습니다. 반면, 항CGRP단클론항체는 150 kDa을 능가하는 큰 분자로 혈액뇌장벽을 통과하지 못합니다. 반감기가 3-6주정도로 길며 망상내피계를 통해 대사되는 주사약물입니다. 예방치료제로 개발되었으며 현재까지 4가지 약물(erenumab, fremanezumab, galcanezumab, eptinezumab)이 FDA 승인을 받았습니다.
2. 새로운 급성기치료제인 게판트(gepant) 소개
첫 게판트계열 약물인 올세게판트(olcegepant)는 급성기약물로 효과적이었지만 정맥주사제이기 때문에 현실적으로 접근성이 떨어졌으며, 두 번째 약물인 텔카게판트(telcagepant)는 급성기약물로서 효과를 입증하였지만 편두통 예방제로 범위를 넓혀 12주간 복용하는 연구에서는 간독성이 유의하게 발생하여 개발이 중지되었습니다. 그 이후 지속적인 연구 끝에 유브로게판트(ubrogepant, Ubrelvy®, Allergan) 와 리메게판트(rimegepant, Nurtec®, Biohaven)가 급성기 약물로서 2시간 효과와 내약성을 입증하여 FDA 승인을 받고 출시되었습니다.
주요임상연구에 따르면 트립탄에 근접한 정도의 효과를 보였으며, 트립탄와 에르고트 유도체와는 달리, 혈관수축의 위험성이 없었습니다. 기존에 실패했던 약물과 달리 간독성도 나타나지 않았습니다. 또한 기존 급성기약물의 가장 큰 문제점이었던 약물과용두통의 위험성이 거의 없는 것으로 생각되어 지금은 예방약물로 확대하여 임상연구를 진행하고 있습니다. 임상에서는 트립탄 또는 에르고타민 치료에 실패했거나, 부작용 때문에 복용하기 어렵거나, 심혈관질환과 같은 금기증이 있을 때, 및 약물과용의 위험성이 있을 때 좋은 대안이 될 것으로 기대합니다. 국내에서도 이들 약물들에 대한 임상시험이 진행 중이기 때문에 2023년경부터는 처방할 수 있을 것으로 기대합니다.
3. 새로운 주사예방치료제인 항CGRP단클론항체의 소개
현재까지 개발된 항CGRP단클론항체는 총 4가지입니다. 이 중 3가지 (fremanezumab, galcanezumab, eptinezumab)는 CGRP 자체에 대한 항체이며 나머지 1가지 (erenumab)은 CGRP수용체에 대한 항체입니다. 이들 모두 무작위배정 이중눈가림 위약비교 연구에서 삽화편두통과 만성편두통, 예방약물에 실패한 난치성편두통, 약물과용두통의 예방치료에 대한 효능, 안전성 및 내약성을 입증하였습니다.
항CGRP단클론항체들은 기존의 경구약물에 비해 여러 가지 장점을 가지고 있습니다. 우선, 용량조절이 필요 없고 부작용이 적고 효과가 빠릅니다. 빠르면 24시간 이내부터, 보통 1주 이내에 치료 효과가 나타납니다. 간에서 대사되거나 신장으로 배설되지 않기 때문에 다른 약물과의 약물상호작용이 적어서 편두통 경구예방약물 또는 보툴리눔독소 주사와 함께 사용할 수도 있습니다. 반감기가 길어서 한달 또는 3달에 한번씩 주사하기 때문에 기존의 경구예방약물의 낮은 약물 복용순응도를 극복할 수 있습니다. 또한 여러 약물에 실패한 환자들과 약물과용두통 환자들에서도 효과가 입증되어 처방스펙트럼이 넓습니다. 최근에는 약물과용두통 환자에서 과용 약물의 중단(withdrawal) 없이도 두통일수와 급성기약물의 복용 횟수를 줄일 수 있음이 확인되었습니다.
투여하는 방법은 약물마다 차이가 있습니다. Erenumab(Aimovig®, Amgen/Novartis)은 유일한 CGRP 수용체에 대한 항체로 가장 먼저 미국 FDA에 허가된 약물입니다. 두 가지 용량(70mg 또는 140mg)을 선택하여 피하주사로 1달에 1회 투여합니다. Galcanezumab(Emgality®, Eli Lilly)은 초기 부하용량인 240mg을 피하주사 후 120mg을 매달 피하 주사합니다. Galcanezumab은 편두통뿐 아니라 삽화군발두통 예방치료에도 효과가 입증되었으며 이때는 300mg 피하 주사합니다. 국내에는 군발두통용 주사는 아직 들어오지 않았습니다. Fremanezumab(Ajovy®, Teva)은 반감기가 길어서 225mg을 1달에 1번 피하주사 하거나 3배 용량인 625mg을 3개월에 1번 피하 주사를 선택할 수 있습니다. Eptinezumab(Vyepti®, Lundbeck)은 유일한 정맥주사제로 3개월에 1번 투여합니다. 국내에서는 erenumab, galcanezumab, fremanezumab의 편두통 예방효과에 대한 임상시험이 종료 또는 진행 중이며 galcanezumab이 2019년 9월 가장 먼저 허가되어 현재 임상에서 사용하고 있습니다. 국내 두 번째 항체주사로는 fremanezumab으로 올해 안으로 출시될 예정입니다.
약물마다 효과를 직접 비교하기는 어렵지만, 각 연구에서 동일하게 선택한 일차변수인 월 편두통일수의 변화와 내약성을 고려하면 비슷하다고 여겨집니다. 실제 임상에서는 연구의 일차변수인 월 편두통일수를 며칠 줄였는가 보다는 월 편두통일을 50% 감소시키는 비율이 어느 정도 되는가를 설명하는 것이 환자입장에서는 더 매력적으로 느낄 수 있습니다. 4개의 항CGRP단클론항체 연구를 인용하여 평균 월 편두통일이 50% 감소되는 환자군이 50-60% 정도 되며, 75% 이상 감소하는 슈퍼반응자(super-responder)도 1/3정도 된다고 설명합니다. 주사부위통증과 주사부위 발진과 같은 주사관련 부작용 외에는 부작용이 거의 없을 정도로 우수한 안전성 및 내약성을 가진 치료제라고 설명합니다. 도움을 받는 환자들이 훨씬 많지만 효과가 미미하여 치료목표에 도달하지 못하는 환자도 있을 수 있다는 설명도 잊지 않고 하시면 좋겠습니다.
항CGRP단클론항체를 사용하는 데에 가장 어려운 점은 비싼 약물비용과 장기사용에 대한 안전성문제입니다. 유럽두통학회(European Headache Federation) 및 미국두통학회(American Headache Society)에서는 항CGRP단클론항체가 시판되기 전부터 이례적으로 진료지침을 발표한 것으로 보면 관심과 기대가 큰 약물이지만 비용효과적인 면을 고려하여 처방해야 할 정도로 고가의 약물이라는 것을 대변하는 것 같습니다.
항CGRP단클론항체에 의한 치료효과는 보장하면서 비용효과적으로 사용하려면 편두통을 정확히 진단하고 처방하는 것이 중요합니다. 이미 예방치료를 받고 있는 환자에서 항CGRP단클론항체를 시작하려는 경우, 기존의 예방약물과 항체간의 상호작용의 위험이 거의 없기 때문에 기존 요법에 항체를 추가하고 항체의 예방효과가 입증될 때까지 약물을 변경을 하지 않는 것을 추천합니다. 항체주사도 다른 예방치료와 마찬가지로 충분한 기간 동안 유지한 후에 효과를 평가하여야 합니다. 진료지침에서는 매달 주사하는 환자는 3개월 치료한 후에, 분기마다 주사하는 환자는 6개월 치료한 후에 효과를 평가할 것을 권고합니다. 3개월 또는 6개월의 치료 후, 의사와 환자가 항체치료의 효과를 재평가할 때 치료효과가 확실할 때에만 투여를 지속합니다. 마지막으로 강조하고 싶은 점은 확실한 피임이 필요하다는 것입니다. 실제로 예기치 않은 임신이 많으며 편두통 환자의 상당수가 가임기 여성임을 고려할 때 임신은 흔하게 접하는 문제입니다. CGRP단클론항체는 모두 IgG계열로서 태반을 통과하기 때문에 CGRP의 차단이 태아와 태반의 성장에 영향이 있을 수 있으며 어떤 영향이 있을지는 아직 밝혀진 바가 없습니다. 그래서 반감기의 5배정도의 기간인 6개월 정도는 확실하게 피임을 하여야 한다고 설명합니다. 편두통에 대한 환자인식과 사회의 관심도가 나날이 높아지고 있습니다. 국내에서도 머지않아 곧 여러 가지 새로운 CGRP 표적치료약물을 적용할 수 있게 될 것입니다. CGRP를 장기적으로 차단할 때 면역이나 혈관 등에 미치는 영향은 아직 더 살펴봐야 하지만 현재까지의 편두통약물 중에 가장 혁신적인 약물이라고 여겨집니다. 이 글이 생소한 약물들을 사용하시는데 도움이 되셨기를 바라고 올바른 편두통 치료를 정착하는데 신경과 개원의 선생님들께서 큰 역할을 맡아주셨으면 좋겠습니다.
Table. Characteristics of anti-CGRP monoclonal antibodies
| Erenumab | Galcanezumab | Fremanezumab | Eptinezumab | |
|---|---|---|---|---|
| Market name | Aimovig | Emgality | Ajovy | Vyepti |
| FDA approval | May 2018 | Sep 2018/ 국내승인 | Sep 2018 | Feb. 2020 |
| Target | CGRP receptor | CGRP peptide | CGRP peptide | CGRP peptide |
| Sponsor | Amgen/ Novartis | Lilly | Teva | Alder/Lundbeck |
| Dosing | 70/140mg SC monthly | Loading 240mg then 120mg SC monthly | 225mg SC monthly Or 675 mg SC Quarterly | Quarterly IV |
| Bioavailability | 82% | 40% | 66% | 100% |
| Characteristics | Human | Humanized | Humanized | Humanized |
| Being Studied for | Episodic migraine Chronic migraine Treatment resistant migraine |
Episodic migraine Chronic migraine Treatment resistant migraine Episodic cluster |
Episodic migraine Chronic migraine Refractory migraine |
Episodic migraine Chronic migraine |
보험 규정에 맞는 신경병성 통증 치료제 하양맑은신경과의원 이상원
신경과뿐만 아니라 다른 과 선생님들도 통증이나 다른 감각증상을 조절하기 위해 gabapentin이나 pregabalin을 많이 사용합니다.
이런 약들은 용량에 따라서 다양한 부작용이 나타날 수 있지만, 신경과 선생님들은 이 부분은 잘 조절하면서 사용하시리라 생각됩니다. 그래서 오늘은 약물의 사용에 대한 부분이 아닌 건강보험 규정에 맞게 사용하는 방법에 대해서 말씀을 드리겠습니다.
먼저 gabapentin 경구제와 pregabalin 일반형 경구제 및 서방형 경구제는 요양급여 기준이 비슷한듯 하면서도 차이가 있습니다. 이 차이를 유념하셔야 삭감을 피할 수가 있는데, 세 가지 약에 모두 요양급여 기준은 『허가사항 범위 내에서 아래와 같은 기준으로 투여 시 요양급여 함을 원칙으로 하며, 동 인정기준 이외에는 약값 전액을 환자가 부담토록 함.』이라고 명시하면서 시작이 됩니다.
우선 허가사항을 살펴보면 gabapentin과 pregabalin 일반형 경구제는 간질과 신경병증성 통증에 허가를 받았습니다. 그러나 pregabalin 서방형의 경우 간질에는 허가를 받지 않았으며, 신경병증성 통증에만 허가를 받았습니다. 그 중 급여가 되는 간질의 종류(부분발작)도 정확히 숙지를 하셔야 합니다.
| Gabapentin |
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| Gabapentin |
|
| Pregabalin CR | 성인에서 말초 신경병증성 통증의 치료 |
위에서 보시는 것처럼 간질(부분발작) 및 신경병증성 통증 외에는 사용을 할 수가 없습니다. 이 중에서도 보험 급여가 되는 경우도 있고, 환자가 약값 전액을 부담해야 하는 경우(보통 100/100이라고 부릅니다)도 있는데, 아래의 표는 각 약제들의 요양급여 기준입니다. 이 외의 경우는 100/100에 해당이 됩니다.
| Gabapentin | Pregabalin | Pregabalin CR | |
|---|---|---|---|
| Epilepsy | O | O | X |
| DM neuropathy* | O | O | O |
| Post-herpetic** | O | O | O |
| Cord injury | O | O | X |
| CRPS | O | O | X |
| MS, Fabry Ds | O | X | X |
| Post spinal surgery Sd | O | O | X |
| Phantom pain | O | X | X |
| Phantom pain | O | X | X |
| Trigeminal neuralgia*** | O | X | X |
| Fibromyalgia**** | X | O | X |
| Ca PPN | O | O | X |
| AIDS PPN | O | X | X |
- *Thioctic acid(또는 α-lipoic acid) 경구제와 병용투여 시 요양급여를 인정함.
- * 당뇨병성 말초 신경병증성 통증치료제(예: Gabapentin 경구제, Pregabalin 일반형, Pregabalin 서방형, Duloxetine 경구제 등)간의 병용투여는 인정하지 아니함.
- ** 대상포진 후 신경통(Post-herpetic neuralgia): Lidocaine 패취제(품명: 리도탑카타플라스마 등)와 병용투여 시 저렴한 약제의 약값 전액을 환자가 부담토록 함. 단, 2~4주 치료 후에도 증세의 호전이 없어 병용투여시에는 요양급여를 인정함.
- ***1차적으로 다른 약제에 반응하지 않거나 부작용으로 인해 사용하기 어려운 경우
- **** 섬유근육통으로 확진되고 삼환계 항우울제(TCA : Amitriptyline, Nortriptyline 등) 또는 허가사항 중 근골격계 질환에 수반하는 동통의 증상완화에 사용할 수 있는 근이완제(Cyclobenzaprine 등)를 적어도 1달 이상 사용한 후에도 효과가 불충분한 경우
- **** Duloxetine(품명: 심발타캡슐)과의 병용투여는 인정하지 아니함.
늘 강조하는 부분이지만, 비급여와 100/100은 다릅니다. 환자가 약값을 모두 부담하는 부분에서 둘을 동일한 것으로 혼동할 수도 있겠지만, 비급여가 아닌 약들을 비급여로 사용하는 것은 불법입니다. 따라서 오늘 말씀드리는 gabapentin과 pregabalin은 비급여 사용이 불가능하며, 임의비급여에 해당이 되기 때문에 법적으로 문제가 될 수 있습니다.
반면 100/100 약제들을 100/100 기준에 맞지 않게 사용했을 경우 대개의 경우 법적인 문제는 따르지 않습니다. 다만, 심사평가원의 심사 대상에 해당이 되며, 허가사항 외의 사용 시 삭감이 됩니다. 검사나 진찰료 청구에서의 문제처럼 의사의 부당 이득 취득으로 보기 어렵기 때문에 5배수 환수나 영업정지 등의 처분이 내려지는 경우는 거의 없습니다만, 100/100 약제비가 삭감될 때에는 약은 환자가 복용하고 약값은 전액을 의사가 부담할 수밖에 없는 경제적인 손실이 엄청난 황당한 일이 벌어지게 되기 때문에 허가사항에 맞게 잘 사용하는 것이 중요합니다.
몇 가지 예를 들어 보겠습니다.
- 요통(M5459)에 뉴론틴, 리리카급여(삭감) /전액본인부담(삭감)
- 좌골신경통을 동반한 요통 (M5449)에 뉴론틴, 리리카 급여 (삭감) /전액본인부담(가능)
- 신경뿌리병증에 뉴론틴, 리리카 급여 (삭감) /전액본인부담 (가능)
- 삼차신경통에 뉴론틴 급여(가능) /리리카 급여 (삭감) / 리리카 전액본인부담(가능)
- 가려움증에 뉴론틴 비급여 (절대 불가능) /급여 (삭감)/전액본인부담 (삭감)
- 상세불명의 신경통 (M792)에 뉴론틴, 리리카 급여 (삭감) /전액본인부담(가능)
- 뇌졸중 후 신경통에 뉴론틴 전액본인부담(가능) /리리카 전액본인부담(가능) / 리리카CR 전액본인부담(삭감)
마지막으로,4월경부터 뇌졸중 후 신경통에 대한 amitriptyline, gabapentin과 pregabalin 제제들의 급여 확대가 있을 것으로 보입니다. 이 부분은 확정되는 시기에 다시 알려 드리도록 하겠습니다.