코로나19 예방접종 후 발생한

혈소판 감소성 혈전증 관련 안내서

- 의료인 용 -

1-2판

2021. 6.

	코로나19 예방접종 대응 추진단

< 목  차 >

1. 배경	1

2. 병태생리 및 역학	1

3. 임상양상	2

4. 진단 및 사례분류	3

5. 치료	6

7. 신고	7

참고문헌	9

[ 서 식 ]

서식 1. 예방접종 후 이상반응 발생신고(보고)서	10

서식 2. 예방접종 후 특별 관심 이상반응(AESI) 발생신고(보고)서	12

서식 3. 예방접종 후 혈소판감소성 혈전증 기초 보고서	13

서식 4. 예방접종 후 혈소판감소성 혈전증 추적 보고서	14

서식 5. 검체 인수인계 서식	15

서식 6. PF4 ELISA 항체 검사 결과 보고 서식	16

[ 부 록 ]

부록 1. 혈소판감소성 혈전증 의심환자 진료의사를 위한 요약 안내	17

부록 2 아스트라제네카 코로나19 백신 의약품 안전성 서한	18

부록 3. 아스트라제네카 코로나19 백신 안내문 접종대상자	20

부록 4. EMA 인간의약품안전위원회 권장사항-아스트라제네카 백신	21

부록 5. 자주 묻는 질문	22

부록 6. 일반적인 혈전증/백신 유발 혈전증 비교	27

< 1-2판 주요 변경사항 >

목차	1판	1-2판
배경	(용어정의) 백신 유도 프로트롬빈 면역 혈소판 감소증(Vaccine Induced Prothrombin Immune Thrombocytopenia, VIPIT)	(용어정의) 혈소판감소성 혈전증 (Thrombosis with Thrombocytopenia syndrome, TTS)
	(백신 특이성) 코로나19 백신	(백신 특이성) 아데노 바이러스 벡터 코로나19 백신 관련한 특이 부작용임을 명시
역학 및 병태 생리	(성별·백신별 특성) 아스트라제네카 19 백신 관련 보고	(성별·백신별 특성) 얀센백신 관련 보고 추가 및 내용 업데이트
임상 양상	(의심 증상) 신경학적 증상, 호흡기 및 흉부 증상, 복부 증상 및 사지 증상	(의심 증상) 기존 증상에 멍, 자반, 소혈종, 비정상적 출혈 추가
진단	(HIT 관련 검사) 항체검사와 기능검사로 분류	(PF4 ELISA 항체 검사) - 항혈소판 항체 기능검사 항목 삭제 - PF4 ELISA 검사 의뢰 관련 항목 추가
사례분류	(3단계 분류) 의심·추정·확정 사례 단계로 제시	(3단계 분류) -의심 사례 증상 보완, - 추정 사례 판정 기준 조건 중 영상의학검사 필수로 변경 (PF4 ELISA 항체 검사 의뢰) - 검체 운송 요청을 위한 담당자 연락처 변경 등
신고	VIPIT을 의심할 수 있는 증상이 있고 혈소판 감소증 그리고/또는 혈전증 발생 환자를 진단할 경우 신고	혈소판감소성 혈전증 의심환자를 진단한 경우 신고
서식	-	서식 3. ‘혈소판감소성 혈전증 기초보고서’로 명칭 변경, 헤파린 치료력 등 일부 항목 추가 서식 4. 혈소판감소성 혈전증 추적보고서 추가 서석 5. 검체 인수인계 서식 추가 서식 6. PF4 ELISA 항체 검사 결과 보고 서식 추가
부록	-	부록 1. 명칭 내용 일부 변경 부록 4. EMA 권장사항 추가 부록 5. 자주 묻는 질문(FAQ) - PF4 ELISA 검사 관련 QnA 추가 부록 6. 기존 부록 4에서 6으로 변경

1		배 경

◦ 아스트라제네카 및 얀센(존슨앤존슨) 제조사의 아데노 바이러스 벡터 코로나19 백신은 혈소판이 감소하는 혈전증을 유발

◦ 2021년 3월부터 영국, 유럽 연합 및 스칸디나비아 국가에서 아스트라제네카 코로나19 백신을 접종 후 드물게 혈소판 감소증을 동반한 혈전증 사례가 보고

◦ 유럽의약품청은 혈소판감소증을 동반하는 혈전증을 아스트라제네카 코로나19 백신의 매우 드문 부작용(Side effect)로 제품설명서에 등록(4.7.)

* 낮은 혈소판 수치를 동반한 흔하지 않은 부위(뇌, 장, 간, 비장 등)에서 발생한 혈전

◦ 세계보건기구 백신안전성자문위원회(GACVS)는 이 질환을 혈소판감소성 혈전증(Thrombosis with Thrombocytopenia syndrome, 이하 TTS)으로 명명 (4.16.)

* mRNA 백신(화이자·모더나)은 혈소판감소성 혈전증 발생과 관련 없는 것으로 잠정결론

◦ 미국에서는 얀센(존슨앤존슨) 코로나19 백신 접종 후 추가 혈전증 사례 보고

2		병태생리 및 역학

□ 병태생리

◦ 헤파린 유도 혈소판 감소증(Heparin-Induced Thrombocytopenia, 이하 HIT)과 유사하나 헤파린 노출과 무관하게 발생

- 아데노 벡터 코로나19 백신 접종이 유발한 혈소판 인자 4(Platelet Factor 4,  PF 4) 관련 항체가 혈소판을 활성화하고, 혈소판 수 감소와 혈전을 유발하는 것으로 추정

- 이 현상은 HIT와 유사하지만, HIT와는 달리 TTS는 헤파린 사용을 전제로 하지 않음

□ 아스트라제네카 백신

◦ 유럽의약품청(EMA)이 유럽연합 약물안전시스템(EudraVigilance) 신고(3.22 기준)된 혈전 86건 분석(4.7. 발표)

- 혈소판 감소증이 동반된 혈전이 특징적이었고, 주로 뇌혈관(뇌정맥동혈전증, Cerebral Sinus Venous Thrombosis, CSVT), 복부(내장정맥혈전증, splanchnic vein thrombosis) 및 동맥에서 발생했으며, 가끔 출혈도 동반

- 대부분은 백신 접종 후 4일 ~ 2주 이내에 60세 미만의 여성들에게서 발생

- 위험/이득 비교 시 TTS 발생율을 10만명당 1명으로 추정(4.23.)

◦ 영국 MHRA의 옐로우카드 주간보고에서 TTS는 372건(사망 66건) 보고(6.2 기준)

- 발생률은 100만회당 14.2회, 연령대별로 18~49세는 100만회당 19.8회 50세 이상은 100만회당 10.3회

- 성별로는 여성 200명(사망 35명), 남성 169명(사망 27명)

* 성별 미확인 3건

- 혈소판감소증을 동반한 CVST(평균연령 46세)는 135건, 혈소판감소증을 동반한 그 외의 주요 색전증은 237건(평균연령 54.5세) 발생

◦ 독일 PEI의 코로나19 백신 접종 후 TTS는 106건(사망 21명)보고 (5.31 기준)

- 성별로는 여성 70건(사망 13명), 남성 35건(사망 8명)

- 백신별로 모두 아스트라제네카 코로나 19 백신

* 아스트라제네카 코로나 19 백신 접종 수 : 1차 8,530,534회, 2차 699,569회

◦ 캐나다 이상반응 주간보고에서 TTS는 44건(사망 5건) 보고(5.28기준)

- 성별로는 남자 26명(34세~81세) 여자 17명(44세~72세)

* 성별 미확인 1건

- 백신별로 아스트라제네카 코로나 19 백신은 42건

* 화이자 코로나19 백신1건,  모더나 코로나19 백신 1건

- PF4 항체 양성은 28건

□ 얀센 백신

◦ 미국 식품의약품안전처(FDA)과 질병통제센터(CDC)는 얀센 코로나19 백신 접종 후 발생한 혈소판감소성 혈전증 사례를 분석(5.7 기준)

- 얀센백신 접종자 약 870만명 중 TTS 28건(사망 3건)

- 남성 6명, 여성 22명, 연령 중간값 40세(18~59세)

- CVST를 동반한 TTS는 19건

3		임상 양상

□ 주요 혈전 발생 부위

◦ 주로 뇌정맥동, 복부내장정맥

◦ 기타 위치(액와정맥·심부정맥 등)에서 발생

□ 증상

◦ 아데노 벡터 코로나19 예방접종 후 4~28일 사이 아래와 같은 증상이 발생

① 지속적이고 심한 두통, 국소 신경학적 증상·발작·흐릿한 시야·복시

② 호흡곤란 또는 흉통, 등의 통증, 복통

③ 사지 부종 ·발적,·창백 또는 차가움

④ 작은 멍이나 자반, 소혈종(blood blister) 또는 비정상적인 출혈(unusual bleeding)

4		진단 및 사례분류

TTS 의심증상

‧ 지속적이고 심한 두통

‧ 국소 신경학적 증상

‧ 발작

‧ 흐릿한 시력

‧ 흉통

‧ 호흡곤란

‧ 복통

‧ 사지의 부종·발적·창백

‧ 작은 멍이나 자반,

‧ 소혈종, 비정상적인 출혈

접종 후

4-28 이내

증상발생

CBC

혈소판

< 150×103/uL

D-dimer 상승

혈액도말(혈소판감소확인)

영상검사: 혈전 또는 출혈

확인

TTS 추정 진단

PF4 ELISA 검사 의뢰

예

예

예

아니요

TTS 관련성 없음

PF4 ELISA 검사 안함

아니요

아니요

< 그림 1. TTS 진단 결정 흐름도 >

□ 주요 검사

◦ 일반혈액검사(CBC)와 혈액도말검사 – 혈소판 수치 확인

◦ D-dimer 검사(필수)와 섬유소원(보조) 검사

◦ 혈전을 확인하기 위한 영상검사 – CT, MRI 등

◦ PF4 ELISA 항체 검사

◇ PF4 항체 검사

- TTS에 민감도가 높은 검사는 효소면역측정법(ELISA)

- 타검사법을 사용한 PF4 항체 검사는 위음성의 가능성이 매우 높음

⇒ TTS 의심 시에는 ELISA법을 사용한 PF4 항체 검사를 의뢰하여야 함

※ 현재까지 국내에서는 서울아산병원에서만 PF4 ELISA 항체 검사*를 실시中

□ TTS 의심사례(suspected case)

① 아데노벡터 코로나19 백신 접종 후 4~28일 이내에, TTS 의심증상 발생

② 혈소판 수가 150 x 103/uL(150 x 109/L)미만인 경우

⇒ 추정 진단을 위한 추가검사 시행

* ①을 만족하고 혈소판은 정상인 경우 다른 가능한 진단을 모색할 필요가 있으며, 적절한 진단이 내려지지 않고 증상이 지속되는 경우 일반혈액검사(CBC)를 반복하여 재평가 필요

□ TTS 추정사례(probable case)

① 의심사례 기준 충족

② D-dimer 상승

③ 혈액도말 정상소견(도말검사 통해 혈소판 감소 재확인)

④ 영상검사(CT 또는 MRI 등)에서 혈전 또는 출혈 확인

⇒ ①~④를 만족할 경우 :
추정사례로 판단하고 확정진단을 위해 PF4 ELISA 항체 검사 의뢰

⇒ ①·②·③을 만족하지만 ④를 만족하지 않는 경우 :
혈액분야 전문의에게 의뢰결과 혈전증이 의심되는 경우 PF4 ELISA 항체 검사 의뢰가능사며 의뢰방법은 질병관리청에 문의

◇ 환자가 신경학적 증상을 보이는 경우, 두부 영상 검사 실시

- 두부 CT/CT 정맥 조영술 또는 두부 MRI/MRI정맥조영술을 사용하여 뇌실질 영상과 혈관 영상 모두 시행

‧ CVST에 가장 민감한 영상검사는 두부 MRI 정맥조영술을 동반하는 두부 MRI임

‧ 단, 두부 CT는 CVST의 비특이적 임상 양상과 배제진단을 위해 합리적인 초기 영상 검사가 될 수 있음

□ TTS 확정사례(confirmed case)

① 추정사례 기준을 충족

② PF4 ELISA 항체검사 결과 양성*

* 단, PF4 ELISA 항체 검사는 헤파린에 의해서도 유도될 수 있기 때문에 검체 의뢰 전 헤파린 치료에 노출된 경우 혈액분야 전문의 판정 필요

□ PF4 ELISA 항체 검사 의뢰

◦ 의뢰대상

- 코로나19 예방접종 후 혈소판감소성 혈전증 추정사례에 합당한 경우

◦ 사전 조치 및 주의사항

- TTS 의심사례 예방접종 이상반응 시스템에 우선 신고

- 치료 개입전 채취한 검체*로 의뢰할 것을 권고

* PF4 ELISA 항체검사는 헤파린에 의해서 양성이 될 수 있으므로 헤파린 사용 여부 반드시 확인 필요

- TTS 의심사례 기초보고서(서식3) 작성 후 제출

* 정확한 검사결과 해석을 위해 주요 검사결과, 의뢰검체 채취일, 해파린 치료기간에 대한 정보 등 포함됨

◦ 의뢰검체 채혈, 보관, 운송 방법

○ 혈장

- Citrate tube 에 혈액:항응고제 9:1로 채움 (튜브에 표시된 눈금까지)

- 채혈 후 2시간 이내에 원심분리 후 혈장을 2개로 분리 (각각 0.5cc 이상)

- 냉동 보관 및 운송 (-20C 이하)

○ 혈청 (원심분리 불가능한 경우에만)

- Serum separate tube 또는 plain tube에 채혈

- 실온에서 1시간 이상 두어 적혈구 침전유도, 혈청분리관 이용 혈청 2개로 분리 (각 0.5cc 이상)

- 냉동 보관 및 운송(-20C 이하),또는 냉장 24시간 이내 운송

◦ 검체 운송 요청

- 의료기관에서는 이상반응 신고완료(7장 신고 참조) 후 질병관리청 TTS 의뢰 담당자(043-913-2344)에게 연락

- 질병관리청 담당자에게 ① 의심사례의 이름/생년월일 ② 기관에서 시행한 D-dime 검사 정상 참고치(reference range) 전달

- 질병관리청 담당자는 신고내용 검토 후 사례정의에 부합한 경우 운송업체 연락하여 검체 수거과정 진행

※ 검체 의뢰 진행되지 않을 시 간략한 사유와 함께 의뢰기관에 통보예정

- 검체운송주기 : 최소 주 1회(의료기관별로 수거업체 방문일에 맞춰서 일괄수거)

◦ 검사기관 : 서울아산병원 진단검사의학과

- 검사결과 통보 : 의뢰일로부터 2주 이내 의뢰기관 담당자에게 메일로  결과통보(서식6)

< 검체 의뢰기관 준수사항 정리 >

1. 의뢰기관은 TTS 의심사례 이상반응 신고

2. TTS 추정사례 정의에 합당한 사례만 PF4 ELISA 항체 검사 의뢰 가능

3. 의뢰기관은 질병관리청 담당자에게 연락

4. 의뢰기관은 의뢰대상의 ① 검체 ② 혈소판감소성 혈전증 기초보고서(서식 3, 개인식별 정보 삭제) ③ 검체 인수인계증(서식 5)을 운송업체 담당자에게 전달

5. 의뢰기간은 검사결과 확인 후 추적보고서(서식4)를 작성하여 관할 보건소에 통보

* 향후 이상반응 신고 시스템에 관련 서식 업로드 할 수 있도록 시스템 개발 중 (개시일에 맞춰 재공지 예정)

6		치료

□ 치료 원칙

◦ 추정 사례 및 확정 사례인 TTS는 HIT와 유사하게 치료

◦ TTS 배제시 까지 헤파린(분획되지 않은 헤파린·저분자량 헤파린) 사용 금지(avoidance)

◦ 혈소판 수혈 금지(avoidance)

□ 항응고제 사용

◦ TTS(혹은 HIT)에서 사용 가능한 항응고제는 직접 트롬빈 억제제와 항 Xa 억제제

◦ 혈액분야 전문의(hematologist)의 조언을 기다리는 동안 합병증 없는 심부정맥혈전증(DVT)에서 사용하는 용량과 동일 용량의 직접 경구용 항 Xa 억제제(예 : rivaroxaban, apixaban, edoxaban)를 사용할 수 있음.

◦ 심각한 신장 장애(renal impairment)가 있는 경우, 반드시 혈액학 전문의에게 자문 후 HIT에서 사용하기 안전한 비경구 항응고제를 사용

□ 생명을 위협하는 혈전*이 있는 TTS의 치료

* TTS가 확인되고 중증 또는 생명을 위협하는 혈전(예 : CVST, splanchnic vein thrombosis)이 있는 경우

◦ 정맥주사용 면역글로불린(IVIG)으로 혈전생성반응(prothrombotic response)을 감소시키는 것이 중요

◦ 혈액분야 전문의 지도 하에 고용량 IVIG (2일 동안 매일 1g/체중1kg당) 투여＊

< 추정 또는 확정 진단된 TTS 환자의 혈전 치료 요약 >

1. 헤파린 투여 금지(avoidance)

2. 혈소판 수혈 금지(avoidance)

3. 1차 항응고제 : 직접 경구용 항 Xa 억제제 (예 : Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban)

4. 혈액분야 전문의 의뢰

5. 생명을 위협하는 중증 혈전의 경우 2일 동안 매일 IVIG (1g/체중1kg)

7		신고

◦ 신고방법

- 소속 의료기관장을 통해 보건소장에게, 소속 의료기관이 없으면 이상반응자 소재지 관할 보건소장에게 직접 신고
: 코로나19 예방접종관리시스템(의료기관 및 보건소) 또는 팩스 신고

＊ 코로나19 예방접종관리시스템 > 이상반응관리 > 병의원보건소 신고관리

☞ 서식 1. 예방접종 후 이상반응 발생신고(보고)서 [시행규칙 별지 제2호 서식]

◦ 혈소판감소성 혈전증 관련 신고 서식 및 내용

☞ 서식 2. 예방접종 후 특별 관심 이상반응(AESI) 발생신고서

· 혈소판감소성혈전증에 ∨ 표시

☞ 서식 3. 예방접종 후 혈소판감소성 혈전증 기초보고서

· 혈소판감소성 혈전증 의심·추정 사례 신고 시 반드시 작성

* 의료기관에서 시스템을 통해 이상반응신고 시 혈소판감소성 혈전증을 선택하는 경우, 기초보고서 다운로드 가능, ‘신고기관정보’에 기초보고서를 첨부 시 신고 완료

· PF4 ELISA 항체 검사 의뢰 시 의뢰일 기준으로 기초보고서 재작성 후 검체 운송기관(운송기관 송부본은 성명/주민번호 삭제)에 송부 및 관할 보건소 통보*

* 보건소는 시스템의 대상자 ‘중증이상반응’ 신고 내 보건소 작성 부분 ‘기타’ 에 재작성된 기초보고서 추가 등록

☞ 서식 4. 예방접종 후 혈소판감소성 혈전증 추적보고서

· PF4 ELISA 항체 결과 확인 후 작성 및 보건소 보고(보건소는 시·도 보고)

· 사망 등 주요 경과 변경 시 재작성 및 보고, 재작성 시 기존 추적보고서 보관

◦ 그 외 일반적인 신고 내용도 충실히 작성

- 인적사항

- 접종일시 및 접종기관명, 접종백신 관련사항, 접종내역, 접종 전 특이사항

- 예방접종 후 이상반응 발생일시, 종류, 진행상황

【 참고 문헌 】

1. AstraZeneca’s COVID-19 vaccine: EMA finds possible link to very rare cases of unusual blood clots with low blood platelets.  European Medicines Agency. April 7, 2021.

https://www.ema.europa.eu/en/news/astrazenecas-covid-19-vaccine-ema-finds-possible-link-very-rare-cases-unusual-blood-clots-low-blood

2. Vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia (VITT) following adenovirus vector COVID-19 vaccination: interim guidance for healthcare professionals in emergency department and inpatient settings. Pai M, Stall NM, Schull M, et al.  Science Briefs of the Ontario COVID-19 Science Advisory Table. 2021;2(21). https://doi.org/10.47326/ocsat.2021.02.21.2.0

3. Guidance produced from the Expert Haematology Panel (EHP) focussed on Covid-19 Vaccine induced  Thrombosis and Thrombocytopenia (VITT),  Updated Guidance on Management. Version 1.7 20 April 2021

4. AstraZeneca’s COVID-19 vaccine: benefits and risks.  European Medicines Agency. April 21, 2021

https://www.ema.europa.eu/en/news/astrazenecas-covid-19-vaccine-benefits-risks-context

5. A Prothrombotic Thrombocytopenic Disorder Resembling Heparin-Induced Thrombocytopenia Following Coronavirus-19 Vaccination. Research Square. Accessed March 31, 2021.

https://www.researchsquare.com/article/rs-362354/v1

6. Update: Thrombosis with thrombocytopenia syndrome (TTS) following COVID-19 vaccination. May 12 2021, Tom Shimabukuro, MD, CDC COVID-19 Vaccine Task Force Vaccine Safety Team

7. Saposnik G, Barinagarrementeria F, Brown RD, et al. Diagnosis and management of cerebral venous thrombosis: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2011;42(4):1158-1192. https://doi.org/10.1161/STR.0b013e31820a8364

8. Updated GTH statement on vaccination with the AstraZeneca COVID-19 vaccine, as of April 1, 2021 https://gth-online.org/wp-content/uploads/2021/04/GTH-Statement-AstraZeneca_englisch_4-1-2021.pdf

9. Marie Scully, M.D., Deepak Singh, B.Sc. at el. Pathologic Antibodies to Platelet Factor 4 after ChAdOx1 nCoV-19 Vaccination N Engl J Med

DOI: 10.1056/NEJMoa2105385

본 안내서는 주로 캐나다 온타리오 코로나 19 자문위원회(COVID-19 ADVISORY FOR ONTARIO)의 VITT 지침,  영국 British Society for Hematology의 TTS 지침,을 기본으로 작성하였으며 추후 상황 변동에 따라 개정 예정임

서식 1		예방접종 후 이상반응 발생신고(보고)서

■ 감염병의 예방 및 관리에 관한 법률 시행규칙 [별지 제2호서식] <개정 2020. 6. 4.>
예방접종 후 이상반응 발생신고(보고)서
※ 뒤쪽의 작성방법 및 신고방법 안내를 읽고 작성하시기 바라며, [ ]에는 해당되는 곳에 √표시를 합니다.	(앞 쪽)
예방접종 후 이상반응자 또는 사망자	성명	주민등록번호
(19세 미만인 경우 보호자 성명)
전화번호	직업	성별	[ ]남 [ ]여
주소	우편번호
[ ] 거주지 불명 [ ] 신원 미상
(임신부)	[ ] 출산예정일 : 년 월 일 (또는 [ ] 마지막 생리일) : 년 월 일) [ ] 신고 시 이미 출산 한 경우, 출산일 : 년 월 일
예방접종 일시	년 월 일 (오전/오후) 시 분
(임신부) 재태주수 주 - 재태주수를 모르는 경우: [ ] 임신 초기(0-13주) [ ] 임신 중기(14-27주) [ ] 임신 후기(28주 이상)
예방접종 기관	기관명	전화번호
예방접종 종류 및 제품명	제조회사	제조번호	유효기간 (연월일)	예방접종 부위	예방접종 방법	과거 접종 횟수
최근 4주 이내에 접종한 백신의 종류 및 접종일
임신기간 동안 접종한 백신의 종류 및 접종일
접종일	예방접종 종류 및 제품명	제조회사	제조번호	유효기간 (연월일)	예방접종 부위	예방접종 방법	과거 접종 횟수
접종 전 특이사항	[ ] 5세 이하인 경우 ※ 해당 시 접종 전 체온( ℃) 출생 체중( kg)
[ ] 선천성 기형 [ ] 그 밖의 기저질환
예방접종 후 이상반응 관련 사항	이상반응 발생 일시(년/월/일/시/분)
이상반응 진단 일시(년/월/일)
이상반응 종류	국소 이상반응	[ ] 접종 부위 농양 [ ] 심한 국소 이상반응	[ ] 림프선염(화농성림프선염 포함) [ ] 연조직염
신경계 이상반응	[ ] 급성 마비 [ ] 경련	[ ] 뇌증 혹은 뇌염 [ ] 길랭바레증후군
그 밖의 전신 이상반응	[ ] 알레르기 반응 [ ] 아나필락시스성 쇼크 [ ] 발열 [ ] 골염 혹은 골수염	[ ] 아나필락시스양 반응 [ ] 관절염 [ ] 혈소판 감소 자반증
[ ] 그 밖에 접종 후 4주 이내에 발생한 중대하거나 특이한 이상반응
이상반응 진행상황	1. 진행 중	[ ]생명위중 [ ]입원치료 [ ]외래치료 [ ]치료 안함
2. 상태종료	[ ]완전회복 [ ]경미장애/후유증 [ ]영구장애/후유증 [ ]사망
3. 모름 [ ]
해당사항이 있는 경우 기록	요양기관 지정번호
진단(한)의사 성명 (서명 또는 날인)	면허번호
210mm×297mm[백상지 80g/㎡]

(뒤 쪽)
작성방법
서명 난은 컴퓨터통신 이용 시에는 생략합니다.
예방접종 후 이상반응의 종류
1. 국소 이상반응 □ 접종부위 농양 - 발열에 관계없이 접종부위에 체액이 고인 병변이 발생한 경우 - 세균성: 화농, 염증 증후, 발열, 그람 염색 결과 양성, 세균배양 양성, 분비물 내의 중성백혈구의 증가 소견 등으로 세균성 농양이 의심됨. 다만, 위의 소견 중 일부가 없다고 하여 세균성 농양일 가능성을 완전히 배제할 수는 없음 - 무균성: 세균성 감염의 증거가 없는 경우 □ 림프선염(화농성 림프선염 포함) - 적어도 한 개 이상의 림프선이 1cm 이상 (어른 손가락 굵기 정도) 커지거나 - 림프선에 체액이 유출되는 구멍이 형성된 경우 □ 심한 국소 이상반응 - 접종부위를 중심으로 발적, 부종과 함께 다음 소견이 나타나는 경우 ㆍ 접종부위에서 가장 가까운 관절 부위 너머까지 부종이 나타남 ㆍ 통증ㆍ발적ㆍ부종ㆍ경결(硬結) 등이 3일 이상 지속되는 경우 - 입원치료가 필요한 경우 □ 연조직염 - 피부에 발생하는 급성, 감염성, 팽창성 염증으로 접종부위 통증, 홍반, 부기, 열감이 나타나는 경우 2. 신경계 이상반응 □ 급성 마비 - 경구용 폴리오 백신 접종 4~30일 이내, 혹은 백신 접종자와 접촉한 후 4일~75일 이내에 이완성 마비가 급성으로 발생하여, 신경학적 이상이 60일 이상 지속되거나 사망한 경우 □ 뇌 증(腦症) 예방접종 후에 급성으로 발생하면서 다음 소견 중 2가지 이상을 동반한 경우 ① 간질발작 ② 1일 이상 지속되는 의식 혼탁 ③ 1일 이상 지속되는 특이 행동 □ 뇌 염 - 뇌증에서 언급한 증상과 함께 뇌염증의 증후를 동반하여야 하며, 대부분의 경우 뇌척수액 검사상 세포증다증을 보이거나 바이러스가 분리됨	□ 경 련 - 경련이 수 분~15분 이상 지속되며, 국소 신경학적 증상이나 증후를 동반하지 않음 □ 길랭 바레(Guillain-Barre) 증후군 - 진행성, 상행성 이완성 마비가 좌우대칭으로 급속히 발생하고, 마비 발생 당시 발열은 없고 감각 이상을 동반하며, 뇌척수액 검사상 단백세포 해리가 중요한 진단 소견임 3. 기타 전신 이상반응 □ 알레르기 반응 다음의 증상 중 하나 이상을 동반하는 경우 ① 피부 병변(두드러기, 습진) ② 천명(쌕쌕거림) ③ 안면 부종 또는 전신 부종 □ 아나필락시스양 반응 - 예방접종 후 2시간 이내에 급성으로 다음 중 한 가지 이상의 증상을 보이는 경우 ① 기관지 수축으로 인한 천명(쌕쌕거림)과 호흡곤란 ② 후두 연축/부종 ③ 한 개 이상의 피부 병변(예: 두드러기, 안면 부종, 전신 부종) □ 아나필락시스성 쇼크 - 예방접종 직후 순환기 기능부전(예: 의식혼탁, 저혈압, 말초맥박소실, 말초혈액 순환부전으로 인한 차갑고 축축한 손발)이 나타나고, 기관지 연축, 후두 연축/부종 등으로 호흡곤란을 초래하는 경우도 있음 □ 발열 - 직장 체온이 39℃ 이상인 경우 □ 관절염 - 관절염이 주로 사지의 작은 관절에 나타남 □ 혈소판 감소 자반증 - 혈중 혈소판의 수가 50,000/mm3 이하로 떨어지는 것을 의미하며 자가면역질환 등의 다른 원인이 없는 경우라야 함

서식 2		예방접종 후 특별 관심 이상반응(AESI) 발생신고(보고)서

◦ 특별 관심 이상반응(Adverse Events of Special Interest : AESI)

특별 관심 이상반응 현황	해당	접종후 감시기간
백신 관련 악화된 질병 Vaccine-associated enhanced disease (VAED) 백신과 관련된 병원체에 감염된 사람에게 발생하는 질병	□	1년
급성 호흡곤란 증후군 Acute respiratory distress syndrome (ARDS) 심인성 폐부종의 증거가 없는 경우 양측성 폐 침윤 및 심각한 진행성 저산소 혈증을 특징으로 하는 급성 장애	□	1년
급성 심혈관계 손상 Acute cardiovascular injury (ACI) 심장 허혈, 심근염, 심근병증, 부정맥, 심부전, 심인성 쇼크, 뇌졸중 등의 급성 장애	□	1년
응고장애 Coagulation disorder 과도한 출혈 또는 혈전증 위험 증가로 이어지는 지혈 장애(색전증, 출혈)	□	1년
급성 신장 손상 Acute kidney injury (AKI) 갑작스런 신부전 또는 신장 손상으로 혈액에 노폐물이 축적되어 체액, 전해질, 산 염기 및 호르몬 조절의 장애	□	1년
뇌전증 Generalized convulsion 뇌 기능의 장애를 보이는 증상	□	4주
길랭바레증후군 Guillain Barre Syndrome 심건반사가 줄어들거나 없어지며, 팔이 늘어지거나 마비되는 등의 증상을 보임	□	4-6주
급성 간장 손상 Acute liver injury 간독성의 임상증상 및 간 효소 상승, 간 기능의 변화를 초래하는 중증도의 질병	□	4-6주
후각 상실 Anosmia/ageusia 백신 접종 후 후각 또는 미각 상실의 변화가 발생하는 상태	□	4-6주
동상 유사 병변 Chilblains 저온에 반복적인 노출로 발생하는 피부 모세혈관 염증으로 동상과 유사한 병변이 손가락과 발가락에 나타날 수 있음	□	4-6주
단일 장기 피부혈관염 Single organ cutaneous vasculitis 혈관벽의 염증을 특징으로 하는 질병으로 모든 장기에서 발생 가능하며 피하 모세혈관염 (CSVV)가 가장 흔함	□	4-6주
다형홍반 Erythema multiforme 붉고 융기된 피부반점을 야기하는 피부질환	□	4-6주
아나필락시스 anaphylaxis 즉각적이며 심한 알러지 반응으로 순환기능 상실을 일으킴	□	2일
급성 무균성 관절염 Acute aseptic arthritis 관절 염증의 징후 및 증상의 급성발병, 백혈구수 증가를 특징으로 하는 임상 증후군	□	-
뇌수막염 Meningitis 뇌와 척수를 덮고 있는 막의 감염 또는 염증, 뇌염은 우울증과 중추 신경계 이상 징후를 보이는 신경계 염증, 뇌수막염을 진단하려면 두가지 상태의 증거가 모두 필요함.	□	4주
급성파종성뇌척수염 Acute disseminated encephalomyelitis 중추신경계를 침범하는 드문 급성 염증성 질환	□	4-6주
혈소판감소증 Thyrombocytopenia 혈소판이 150 X 103/uL 이하인 비정상적인 혈액상태로, 자발출혈 같은 임상증상이 동반됨	□	4-6주
혈소판감소성 혈전증 Thrombosis with Thyrombocytopenia Syndrom(TTS) 혈소판이 150 X 103/uL 이하인 혈관의 혈전증	□	4일-28일
다기관 염증 증후군 Multisystem Inflammation Syndrome with Children and Adult(MIC-C/A) 심장, 폐, 신장, 뇌, 피부, 눈 및 위장 기관 등 신체 여러부위에 염증을 일으킴	□	-

■ 해당 질병에 ∨를 해주십시오

서식 3		예방접종 후 혈소판감소성 혈전증 기초보고서

접수 번호: TTS_□□□□ 검사기관 기재	보건소·시도·질병관리청 제출 시는 성명/주민번호 기재
	PF4 ELISA 항체 검사 의뢰 위해 운송기관 제출 시는 성명/주민번호 삭제

예방접종 후 이상반응자	성명	주민등록번호
	(19세 미만인 경우 보호자 성명)
예방접종 일시	년 월 일 (오전/오후) 시 분	접종백신 □ 아스트라제네카 (□1차 □2차) □ 얀센 (□1차 □2차)
발생 인지 기관	기관명	기관 전화번호 :
		담당의사 성명 :
		담당의사 이메일(결과회신):

1. 다음 중 코로나19 예방접종 후 발생한 증상과 징후를 모두 표시하여 주세요.

□ 지속적이고 심한 두통 □ 발작 (Seizure) □ 흐릿한 시야 □ 국소 신경학적 증상	□ 사지 부종 및 발적 □ 상지 □ 하지 □ 오른쪽 □ 왼쪽
○ 마비 ○ 감각이상 ○ 상지 ○ 하지 □ 오른쪽 □ 왼쪽	□ 출혈성 반점 □ 호흡곤란 □ 흉통 □ 복통
	□ 기타 (직접 기술) _____________________________________

2. 위에 V 표시한 증상의 최초 발현 시간을 기록해주세요. (복수 체크한 경우 복수 기록)

예시)  증상명  -      년   월   일(오전/오후)    시    분

3. 현재까지 실시한 검사를 모두 체크하여 주세요.

□ D-dimer               □ CBC                  □ 영상의학 검사

3-1.  영상의학검사 실시에 ∨인 경우  검사 일자, 종류 및 결과를 순서대로 기술

예시) 2021/10/21, brain MRI, superior sagittal sinus thrombosis

① 두부

② 복부

③ 기타

3-2. CBC(전혈구계산)에서 혈소판 수치는  ( 검사일자                 : 결과                        단위 /μL )

3-3. D-dimer 수치는    ( 검사일자                : 결과                   단위  μg/mL  □  DDU  □  FEU  )

3-3. 혈액도말검사 결과  (                                                                      )

* 혈액도말검사를 하는 이유는 혈소판응집 등 혈소판감소증 위양성을 배제하고,  schistocyte 등 소견을 확인하여 다른 혈소판감소증을 배제하고자 함

4. 헤파린 사용여부  ( □ 예 -사용 시작일 :     년       월      일 ; 사용 종료일 :      년      월       일-  /  □ 아니요 )

5 PF4 ELISA 항체 검사 의뢰한 경우 해당 검체 채취일 (         년        월       일)

서식 4		예방접종 후 혈소판감소성 혈전증 추적보고서

접수 번호: TTS_      (기초보고서 접수번호와 매칭)

1. PF4 ELISA 검사결과

□ 음성

□ 양성

2. 혈소판감소증에 대한 치료법 (시행한 모든 치료를 기록)

□ Platelet transfusion (금기이나, 진단 전 시행가능): 총 수혈 단위 (        ) (1 pheresis = 6 units로 환산)

□ Steroid: 총 투여 일수 (      )일, 성분명 (          ) 1일 투약 용량 (       )mg/day

□ Immunoglubulin:총 투여 일수 (      )일, 1일 투약 용량 (       )g/Kg

□ Plasma exchange: 총 시행 횟수 (         )일

□ Other immunosuprresants: 총 투여 일수 (      )일, 성분명 (          ) 1일 투약 용량 (       )mg/day

2-1. 혈소판 치료반응

정상화된 날짜: ___________________    수치 __________________( 단위 103/μL )

*정상화되지 않았다면 마지막 추적일과 수치를 기입

3. 혈전 치료법 (시행한 모든 치료를 기록)

□ Heparin(conventional) (금기이나, 진단 전 시행가능): 총 투여 일수 (         )일

□ LMWH (금기이나, 진단 전 시행가능): 총 투여 일수 (         )일

□ Fondaparinux: 총 투여 일수 (         )일

□ Warfarin (금기이나, 진단 전 시행가능): 총 투여 일수 (         )일

□ Argatroban: 총 투여 일수 (         )일

□ Direct oral anticoagulants: 총 투여 일수 (         )일

□ Dabigartran  □ Rivarixaban  □ Apixaban   □ Edoxaban

3-1. 영상의학검사 추적 결과 (실시한 경우: 검사 종류 및 결과를 구체적으로 기술)

예시) 2021/10/31 brain CT disappeared superior sagittal sinus thrombosis

① 두부

② 복부

③ 기타

4. 치료 결과

□ 호전/퇴원: 총 입원 일수 (   )일 □ 치료 중    □ 사망 (사망일시       년     월     일 시각:       )

5. 치료 기관 및 담당의사

병원명 ________________________   진료과 ________________________

담당의 성함 ____________________  연락처 _________________________________

서식 5		검체 인수인계 서식

의료기관명	검체건수	비고

전달기관	의료기관( ) → GC녹십자랩셀
전달일자	2021 년 월 일
시각	오전 / 오후 :
의료기관 확인	(서 명)
녹십자랩셀 담당자	(서 명)

전달기관	GC녹십자랩셀 → 아산병원
전달일자	2021 년 월 일
시각	오전 / 오후 :
인수담당자확인	(서 명)
녹십자랩셀 담당자	(서 명)

서식 6		PF4 ELISA 검사 결과 회신 양식

부록 1		혈소판감소성 혈전증 의심환자 진료의사를 위한 요약안내

혈소판감소성 혈전증 진단
의심 사례	① 아데노벡터 코로나19 백신 접종 후 4-28일 이내 의심증상 발생 ③ 혈소판 감소(＜150x103/uL)	【의심증상】
		‧ 지속적이고 심한 두통 ‧ 국소 신경학적 증상 ‧ 발작, ‧ 흐릿한 시력 ‧ 흉통, 호흡곤란 ‧ 복통	‧ 사지의 부종 ‧ 발적, 창백 ‧ 작은 멍이나 자반 ‧ 소혈종, 비정상적 출혈
추정 사례	① 의심사례 만족 ② 혈액도말 정상(혈소판 감소 제외) ③ D-dimer 상승 ④ 영상 검사 – 혈전(또는 출혈) 소견
확정 사례	① 추정사례 만족 ② PF4 ELISA 항체 검사 양성
혈소판감소성 혈전증 치료
TTS 배제 시 까지 · 헤파린 투여 금지(avoidance) · 혈소판 수혈 금지(avoidance) · 1차 항응고제 : 직접 경구용 항 Xa 억제제 (예 : Rivaroxaban, apixaban, edoxaban) · 혈액분야 전문의 의뢰 · 생명을 위협하는 중증 혈전의 경우 2일 동안 매일 IVIG 1g / 체중 1kg

부록 2		아스트라제네카 코로나19 백신 의약품 안전성 서한

부록 3		아스트라제네카 코로나19 백신 안내문 – 접종 대상자

1. 예방접종 후 이렇게 하시면 도움이 됩니다.

○ 예방접종 후 접종부위 부기, 통증이 있는 경우 깨끗한 마른 수건을 대고 그 위에 냉찜질 하세요.

○ 예방접종 후 미열이 있는 경우 수분을 충분히 섭취하고 휴식을 취하세요.

○ 예방접종 후 발열이나 근육통 등으로 불편함이 있는 경우 해열진통제를 복용하시면 도움이 됩니다.

- 예방접종 전에 미리 아세트아미노펜 성분의 해열진통제를 준비하고, 예방 접종 후 몸살 증상이 있으면 해열 진통제를 복용하세요.

2. 다음과 같은 경우에는 의사의 진료를 받으세요.

○ 접종부위 부기, 통증, 발적이 48시간 이후에도 악화되는 경우

○ 코로나19 예방접종 후 4주 이내에 호흡곤란, 흉통, 지속적인 복부 통증,  다리의 부기와 같은 증상이 나타난 경우

○ 코로나19 예방접종 후 심한 또는 2일이상의 지속적인 두통이 발생하며, 진통제에 반응하지 않거나 조절 되지 않는 경우 또는 시야가 흐려지는 경우

○ 코로나19 예방접종 후 갑자기 기운이 떨어지거나 평소와 다른 이상 증상이 나타난 경우

○ 코로나19 예방접종 후 접종부위가 아닌 곳에서 멍이나 출혈이 생긴 경우

3. 다음과 같은 경우에는 119에 신고하거나 응급실을 방문하세요.

○ 예방접종 후 숨쉬기 곤란하거나 심하게 어지러운 경우

○ 입술, 얼굴이 붓거나 온몸에 심한 두드러기 증상이 나타나는 경우

○ 갑자기 의식이 없거나 쓰러진 경우

부록 4		EMA 인간의약품안전위원회 권장사항-아스트라제네카 백신

◆  EMA의 인간의약품 위원회(CHMP)의 권장 사항 – 아스트라제네카 코로나19 백신

• 총론

- 예방접종으로 혈소판감소성 혈전증이 발생한 사람에게 아스트라제네카 코로나19 백신접종 금기

- 예방접종 후 3주 이내에 낮은 혈소판이있는 사람의 혈전의 징후를 확인

- 예방접종 후 3주 이내에 혈전이 있는 사람은 낮은 혈소판의 징후를 확인

- 예방접종 후 혈소판감소성 혈전증 환자가 전문 치료를 받을 수 있도록 해야함

• 대중을 위한 정보

- 혈소판감소성 혈전증 사례는 아스트라제네카 코로나19 백신 접종 후 발생

- 백신을 받은 후 소판감소성 혈전증이 있는 경우 아스트라제네카 코로나19 백신접종 금기

- 예방 접종 후 혈액 응고 또는 낮은 혈소판이 있는 경우 의사는 검사를 실시

- 주사 후 3주 이내에 다음과 같은 증상이 있는 경우 즉시 긴급 의료 진료를 받아야 함

‧ 호흡 곤란

‧ 가슴 통증

‧ 다리 붓기

‧ 다리 통증

‧ 지속적인 복부 (배) 통증

‧ 심각하고 지속적인 두통, 흐린 시력, 혼란 또는 발작과 같은 신경학적 증상

‧ 특이한 피부 타박상 또는 주사 부위외의 둥근 반점

• 의료 전문가를 위한 정보

- 이전에 아스트라제네카 코로나19 백신 접종 을 받은 후 혈소판감소성 혈전증( TTS)이 발생한 사람들에서 아스트라제네카 코로나19 백신에 대한 금기증을 안내

- TTS는 전문적인 치료가 필요하므로 의료 전문가는 해당 지침을 참조해야 하며/ 또는 전문가(예: 혈액학자 및 응고 전문가)를 상의하여 상태를 진단하고 치료해야 함

- 의료인은 아스트라제네카 코로나19 백신 접종의  3주 안에 혈소판 감소가 있는사람에 있는 혈전증의 징후를 확인해야 함

- 의료인은 그들은 예방 접종의 3 주 이내에 혈전증이 있는 모든 사람에게 혈전증의 징후를 확인해야함

- 의료인은 혈전증 또는 혈소판감소의 어떤 현상든지 암시하는 어떤 현상이 있는 경우에 긴급한 의학 치료를 찾아내도록 사람들에게 조언해야 함

부록 5		자주 묻는 질문(FAQ)

Q1. 혈소판감소성 혈전증(Thrombosis with Thrombocytopenia syndrome, TTS)은 무엇입니까?

○  영국, 유럽 및 캐나다에서 아스트라제네카 코로나19 백신으로 5~16일 전에 예방 접종을 받은 환자에서 ① 정맥 또는 동맥 혈전증, 특히 대뇌 정맥동 혈전증(CVST)/비정상 혈전증을 포함하는 비정상 부위에서; ② 경증 내지 중증 혈소판 감소증; ③ 양성 PF4- 헤파린 ELISA ( "HIT"ELISA)는 보고되었다.

- 유럽 및 영국 보고서의 환자는 주로 50세 미만 (최대 77 세 범위)이었으며 2/3 이상이 여성이었습니다.

- 최근 헤파린을 투여받지 않았고, 혈전증에 대한 다른 알려진 위험 인자가 있는 사람은 거의 없었습니다.

- 많은 환자들이 혈전증과 혈소판 감소증이 발견되었을 때 중증 임상경과를 나타냈고 초기에는 보고된 환자의 1/3이 사망했습니다.

○ 최근에는 얀센 코로나19 백신을 받은환자에서 TTS가 보고되었습니다.

- 임상 증상, 예방 접종 후 발생 시간, 연령 및 성별 동향은 아스트라제네카 코로나19  백신 접종 경우와 매우 유사했습니다.

○ 두 백신 모두 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 면역원을 암호화하는 재조합 아데노 바이러스 벡터 (아스트라제네카 코로나19 백신의 경우 침팬지, 얀센 코로나19 백신의 경우 인간)를 사용합니다.

○  2021년 4월 23일 현재까지 Moderna 또는 Pfizer-BioNTech mRNA 백신을 투여받은 환자는 TTS를 유발한 것으로 알려지지 않았습니다.

Q2. TTS를 의심해야할  임상증상이 나타났을 때 적절한 초기 조치는 무엇입니까?

○ 발열, 피로, 두통 또는 근육통과 같은 경증 내지 중등도의 체질 증상은 예방 접종 후 처음 24 ~ 48시간 동안 흔하며 TTS를 암시하지 않습니다.

○ 아스트라제네카 또는 얀센 코로나19 백신 접종 후 4 ~ 28일 후 심한 두통, 복통, 허리 통증, 메스꺼움 및 구토, 시력 변화, 정신 상태 변화, 숨가쁨, 다리 통증 및 부종을 포함하여  중증, 재발 또는 지속적인 증상이있는 환자, 및 /또는 출혈 / 점상 출혈은 의료 제공자가 긴급하게 평가해야하며 기본 TTS에 대한 고려 사항을 제공해야합니다.

- 초기 증상의 최대 기간은 6 ~ 14일입니다.

○ 초기 정밀 검사는 다음과 같습니다.

(※참고 : 진단 분석에 잠재적인 간섭이 있는 경우 IVIG와 같은 치료적 개입 전에 채혈해야 합니다.)

① 혈소판 수 및 말초 도말 검사가 포함된 CBC
(발표 된 보고서의 평균 혈소판 수, 20,000; 중증부터 경증까지의 범위, 현재 TTS 정의 <150,000/ μL)

②. CT 또는 MRI 정맥 조영술

- 비장 혈전증, 폐색전증 및 / 또는 DVT를 통한 대뇌 동 정맥 혈전증 (CVST)의 검출에 초점을 맞춘 증상에 기반한 혈전증에 대한 영상

③ D-dimers : 대부분의 TTS 환자는 현저하게 값이 상승

④ Fibrinogen : 일부 TTS 환자는 낮은 값을 갖는 것으로 보고

⑤ PF4- 헤파린 ELISA :

- 보고 된 사례의 거의 100 %가 양성 분석을 보였으며 대부분의 경우 광학 밀도가 2.0 ~ 3.0 이상

- HIT에 대한 비 ELISA 신속한 면역 분석은 TTS에 민감하거나 특이 적이 지 않으므로 사용해서는 안됨

○ 낮은 혈소판 수와 높은 D-dimers 외에도 의심 증상 및 / 또는 양성 영상이있는 환자는 TTS가있는 것으로 간주되어 PF4 ELISA 결과를 기다리는 동안 치료를 시작할 수 있습니다 (Q3 참조).

○ PF4- ELISA 양성의 정도가 TTS 위험과 관련이 있는지 여부는 알려져 있지 않습니다.

○ 낮은 피브리노겐과 매우 높은 D-dimers를 가진 환자는 파종성 혈관 내 응고를 암시하며 TTS 증후군에 속합니다.

○ 적혈구 분열 및 용혈을 동반한 미세 혈관 병증은보고 된 사례의 일반적인 특징이 아닙니다.

- 그러나 TTS와 TTP / HUS 기능이 모두 있는 적어도 한 건의 사례가 보고되었습니다 .

- 따라서 혈액 도말 검토와 혈관 내 용혈 징후에 대한주의가 적절할 것입니다.

○ 분리 된 혈소판 감소증이 있고 혈전증이 계속되지 않는 환자는 백신 접종 후 ITP가있을 수 있지만 TTS가 아닐 수 있습니다 (Q4 참조).

- 음성 PF4 ELISA로 확인되었습니다.

Q3. TTS는 어떻게 치료 합니까?

○ 여러 국가 및 국제 학회 (GTH의 지침 성명, 백신 유발 혈전증 및 혈소판 감소증 [VITT]에 중점을 둔 전문 혈액학패널 [Expert Hematology Panel, EHP]에서 생성 한 지침)은 TTS에 대한 자세한 의견서를 발표했습니다.

- 모든 권장 사항은 HIT 및 비-헤파린 의존성자가 면역 혈소판 감소증과의 유사성, 보고 된 사례의 임상 특징 분석 및 병태 생리학의 실험실 조사를 기반으로 한 예측을 기반으로합니다

○ 혈소판 감소증, 문서화 되거나 의심되는 혈전증, 백신 접종 4～28일 후 양성 또는 보류중인 PF4 ELISA가 있는 환자의 경우 다음을 포함하여 심각한 HIT 치료와 유사한 치료를 신속하게 시작할 것을 권장합니다.

① 이틀 동안 IVIG을 매일 1g/kg .

- IVIG 후 새로운 혈전이 발생한 환자가 최소 2명 보고 되었습니다;

-  따라서 치료가 시작된 후에도 환자를주의 깊게 모니터링해야하며 IVIG와 함께 항응고를 시작하는 것이 좋습니다.

② 환자의 임상 상태 및 장기 기능에 따라 선택된 비 헤파린 항 응고 :

a. 부모 직접 트롬빈 억제제 (기준 aPTT가 정상이면 아르가트로반 또는 비발루딘), 또는

b. 헤파린 도입 단계가 없는 직접 경구 항응고제 또는

c. 폰다파리눅스, 또는

d. 다나파로이드

③ 낮은 피브리노겐 또는 출혈은 TTS와 관련이 있으며 특히 혈소판이> 20,000/μL이거나 IVIG 시작 후 상승하는 경우 항응고를 절대적으로 배제해서는 안됩니다.

- 출혈 및 / 또는 매우 낮은 수치가 있는 환자에서 피브리노겐의 동시 대체를 고려해야합니다.

④  혈소판 수혈을 하지마십시오.

- 그러나 심각한 출혈 및 / 또는 외과적 개입이 필요한 개별 환자의 위험/이점 평가는 IVIG 시작 후 혈소판 수혈, 비 헤파린 항응고 및 섬유소원 대체 (결핍 경우)를 선호 할 수 있습니다.

⑤ 스테로이드는 일부 경우 IVIG와 함께 투여 되었으나 이 추가 요법의 필요성에 대한  데이터가 아직 없습니다.

⑥  TTS의 치료 나 예방으로 아스피린을 피하십시오.

- 아스피린은 HIT 항체가 혈소판을 활성화하는 것을 예방하는 데 효과적이지 않으며 TTS에서 출혈 위험을 증가시킬 수 있습니다.

⑦ 추가 요법 : 현재 IVIG 및 비 헤파린 항 응고에도 불구하고 환자가 혈전증이 지속되지 않는 한 혈장 교환을 사용하지 않는 것이 좋습니다.

- HIT와 TTS 모두에서 원인이되는 IgG 항체 분포의 큰 혈관 외 부피는 PE를 통한 신속하거나 완전한 제거를 방지하며, TTS의 동시 출혈 합병증으로 인해 카테터 배치 및 장기간의 채혈이 어려울 수 있습니다.

- eculizumab을 사용한 보체 억제는 다른 치료에도 불구하고 진행중인 여러 환자에서 개선의 증거와 함께 활용되었습니다 .

○ 헤파린 제품이 TTS를 악화시킨다는 직접적인 증거는 없지만, HIT와 증후군의 유사성은 PF4 ELISA 양성 환자 또는 검사 결과를 기다리는 동안 분별되지 않거나 저 분자량 헤파린을 피하는 것을 시사합니다.

○ 다른 명확한 원인없이 혈소판 감소증이 있는 아스트라제네카 또는 얀센 코로나19 백신 접종 후 4 ~ 28일 후, 다른 명확한 원인이 없는 D-dimers 상승, 계류 중이거나 양성인 PF4 ELISA 4 ~ 28일 후, 문서화 된 혈전증 또는 암시적 증상이 없는 경우에도 환자는 다음과 같이 치료해야합 니다.

- IVIG, 비 헤파린 항 응고

- 매우 높거나 상승하는 D- dimers 또는 혈전증의 모든 증상을 기반으로 IVIG, 비 헤파린 항응고를 시작하기 위한 매우 낮은 임계 값과 면밀한 모니터링

○ 혈전증이 있는 사람들은 VTE를 유발 한 것과 마찬가지로 최소 3개월의 항응고를 받아야 합니다.

Q4. 환자가 예방접종 후 혈소판 감소 또는 출혈이 나타나면 어떻게 해야 합니까?

○ 혈전증을 암시하는 증상이 없는 경우에도 백신 접종 후 4 ~ 28일에 혈소판 감소증을 보이는 환자에서 음성 ELISA 분석으로 TTS를 배제하는 것이 중요합니다.

- PF4 ELISA 결과를 기다리는 동안, IVIG는 ITP와 TTS 치료 모두에서 이 약물에 대한 적응증을 고려할 때 심각한 혈소판 감소증 및 출혈이 있는 환자에게 투여 될 수 있습니다.

○ 기존 ITP 또는 기타 혈소판 감소증의 원인이 있는 환자는 예방 접종 후 일시적으로 혈소판 수가 더 낮아질 수 있습니다.

- 혈전증의 징후가 없는 환자에게 PF4 ELISA를 보내야 하는지 여부는 명확하지 않지만, 더 많은 정보가 제공될 때까지 관련 기간 동안 혈소판 수가 현저히 감소한 환자에게 선별 ELISA를 보내는 것이 현명 해 보입니다.

Q5. PF4 ELISA 항체 검사와 다른 PF4 항체 검사법과 차이는 무엇입니까?

○ TTS를 진단하기 위해 사용되는 PF4 ELISA 검사법은 PF4 항체를 측정하기 위해 사용되는 가장 기본적인 검사방법입니다. 마이크로 플레이트 안에 PF4와 헤파린 등을 고정시켜 놓고, 환자검체를 반응시킨 후 여기에 결합한 항-PF4 항체가 존재하는지 여부를 효소를 이용해 발색시켜 측정합니다.

- 헤파린유발혈소판감소증(HIT) 진단을 위해 개발되었고, TTS를 진단하는 표준방법이지만, 모든 과정을 수기로 해야 하기 때문에 시간과 노력이 많이 소요됩니다..

○ 그외에 PF4 를 측정할 수 있는 방법으로는 자동화 장비를 이용하는 방법과 작은 키트를 이용한 신속항체검사법 등이 있습니다. 검사방법들의 기본원리는 동일하게 항원-항체 반응을 이용하지만, 반응을 확인하는 방법에 따라 효소법, 화학발광법, 라텍스법, 겔응집법 등으로 차이가 난다. 이들 방법은 HIT를 진단할때는 문제가 없지만, TTS에서는 대부분 음성반응을 보여 진단검사법으로 사용하지 못합니다.

부록 6		일반적인 혈전증/혈소판감소성 혈전증 비교

<코로나19 예방접종추진단 이상반응조사지원팀/혈액응고자문단 4.12.>

일반적인 혈전증

AZ 백신 유발 특이 혈전증

-혈소판감소가 동반된 특이부위 혈전증 VIPIT or TTS-

동맥혈전증 (Arterial Thrombosis)

정맥혈전증(VTE=Venous Thromboembolism)

혈전발생장소

동맥혈이 흐르는 곳(심장에서 나가는 혈관)

-뇌동맥 : 뇌졸중

-심장(관상동맥) : 협심증/심근경색증

-다리동맥 : 말초동맥질환(하지)

정맥혈이 흐르는 곳(심장으로 혈액들어가는 혈관)

-폐동맥 : 폐색전증

-하지 심부정맥 :심부정맥혈전증

동맥, 정맥에 모두 발생할 수 있지만, 백신접종과 관련되어 증가한 부위는 주로 특이 부위 정맥에 발생한 정맥혈전증임

: CVST(뇌정맥동혈전증), 내장정맥혈전증

발생 빈도

서양과 동양이 유사함

주로 50대 이상에서 발생하며,

인구 10만명 당 1년에 50~150명 발생

유럽: 인구 10만명 당 1년에 150명 정도

한국: 인구 10만명 당 1년에 50명 정도 발생

유럽 : AZ백신접종 100만 건 당 5건 ~ 10만명 당 1~2건

한국 : AZ백신접종 100만 건 당 1.1건(현재 1건)

(2021년 4월 10일 현재)

호발연령

심혈관계위험인자가 있는 50대 이상에서 발생 증가, 연령이 증가할수록 증가함

한국-50대 미만 10만명 당 1년에 5~10건 미만

-60대 10만명 당 1년에 100건

-70대 이상 10만명 당 1년에 200~400건

전 연령 층에 골고루 발생하지만, 특히 60대 미만 여성 (여성:남성 = 2~3:1)인 경우에만 백신 접종 시 유의하게 연관성 있음

위험인자

심혈관계위험인자 : 나이(남자>45세, 여자>55세), 고혈압, 이상지질혈증. 당뇨병, 흡연, 비만, 운동부족, 조기관상동맥의 가족력, 과거력 등 (위험인자 개수가 많을수록 위험도 증가)

1) 혈액흐름의 정체

-활동저하(와병)/수술이나 입원상태

-하지의 골절 후 수술이나 캐스트 착용

-장시간 비행, 탈수에 의한 혈액 점도 증가

2) 혈관손상 : 매우 드뭄(하지 정맥 수술 등)

3) 혈액응고기능 이상 (혈전호발경향)

-선천적: 항트롬빈결핍증, C 혹은 S 단백결핍증

-후천적: 항인지질항체 증후군, 활동성 악성종양(암)

EMA 최종 보고 상 나이, 연령 등 특정 호발 위험인자를 찾을 수는 없었음.

※ EMA의 혈전증 증가 보고 (Signal)에 대한 판단과정요약

날짜	단계	주요 내용
‘21/03/12	분석시작	혈전증 증가에 대한 조사 시작
‘21/03/18	1차보고	전체 혈전증 증가와는 관계없음 확인함
‘21/03/31	2차보고	특이부위 혈전증 증가 가능성을 확인함
‘21/04/07	최종	혈소판감소가 동반된 특이부위혈전증 (Unusual blood clots with low blood platetles)의 경우에 한하여 매우 드문 부작용으로 연관성 인정
모든 단계에서 백신의 이득이 위험을 상회한다는 점은 반복 확인함 EMA confirms overall benefit-risk positive

발생기전

주된 혈전(blood clot/thrombus)의 발생기전은 혈소판 응집(platelet aggregation)임.

상기 다수의 위험인자가 있는 상태로 10년 이상 경과한 이후에 동맥경화증의 진행으로 발생하는 양상. 동맥경화반의 불안정성으로 동맥경화반 파열( Atherosclerotic Plaque rupture)가 발생하면 급성으로 악화할 수 있음

기존에 혈전호발경향이 있는 상태에서, 혈류정체가 악화되는 등 1) ~ 3) 여러 인자가 복합되었을 때 발생확률 증가함.

주된 혈전(blood clot/thrombus)의 발생기전은 혈액응고(coagulation)임

폐색전증/심부정맥혈전증 환자의 1/3에서는 강력한 위험인자(암, 하지골절, 중환자실 입원 등)이 발견되고, 1/3에서는 활동저하/입원/염증 등 내과계 중간정도 위험인자가 발견되며, 1/3은 초기에 위험인자가 발견되지 않을 수 있음.

전체 환자의 약 10%에서는 후천적 혹은 선천적 혈전호발경향이 동반 진단될 수 있음

전체 특이부위 혈전증 (CVST 혹은 내장정맥혈전증)환자의 약 1/3~1/2에서 혈소판 감소증이 동반될 수 있으며, 혈소판 감소증이 동반된 경우에는 백신과 연관된 자가면역질환 추정 (기존에 약물 유발 질환으로 알려진 헤파린 유도 혈소판감소증과 발생기전 유사함)

※ 혈소판 감소증이 동반된 특이 부위 혈전증의 진단명

현재 아래의 2가지 용어가 있으므로, 추후 진단명 통일과정 필요

VIPIT(백신유발 혈전성 면역 혈소판감소증-독일 제안)

=Vaccine-Induced Prothrombotic Immune Thrombocytopenia

TTS (혈전-혈소판감소 증후군-영국 제안)

=Thrombosis with Thrombocytopenia Syndrome

일반적인 혈전증

AZ 백신 유발 특이 혈전증

-혈소판감소가 동반된 특이부위 혈전증 VIPIT or TTS-

동맥혈전증 (Arterial Thrombosis)

정맥혈전증(VTE=Venous Thromboembolism)

의심하는 증상

뇌졸증: 갑자기 생긴 신경학적 증상(한쪽 팔다리가 안 움직이거나 복시, 말을 할 수 없음 등)

협심증/심근경색증: 운동 시 지속되는 뻐근한 양상의 가슴통증. 수분(협심증)에서 20분 이상(심근경색증) 지속될 수 있음

말초동맥질환(하지) : 50~100미터도 걷기 전에 한쪽 혹은 양쪽 다리 통증. 급성 동맥폐쇄인 경우 갑자기 다리 색깔이 파랗거나 하얗게 변하고 가만히 있어도 심한 통증

심부정맥혈전증 : 수시간이상~수일에 걸쳐, 주로 한쪽 다리에서 발등-발목-종아리-허벅지 순서로 점차로 진행하는 부종 혹은 통증. 수주에 걸쳐 만성적으로 천천히 진행하는 경우 증상이 없을 수 있음

폐색전증 : 2/3이상에서 먼저 심부정맥혈전증(상기증상)이 있는 상태에서 감자기 다리의 혈전이 폐동맥으로 색전되어 발생. 정확한 시간을 알 수 있을 정도로 갑자기 숨이 차는 경우가 많고, 짧은 시간 의식소실이 있을 수 있음. 일부 가슴통증이 동반될 수 있음

CVST: AZ백신 접종 후 4일~21일 정도에 진통제로 조절되지 않는 극심한 두통, 진행성 두통. 경련이나 시야장에, 구토(뇌압상승)가 동반될수 있음

내장정맥혈전증: 일상적인 배탈이 생겼을 때 간헐적으로 복통이 있다, 호전되었다가 반복되는 것과는 다르게, 아주 극심한 배꼽주위 복통이 지속될 수 있음

혈소판감소증이 동반된 경우(한국에서는 발생하지 않았음): 부딫히지 않고, 백신 접종부위가 아닌 다른 부위에 작은 반점과 같은 출혈(빨간 점)이 다수 발생할 수 있거나, 출혈경향이 심해질 수 있음

초기 진단 검사

뇌졸중: (신경과)의사의 신경학적 신체검진

협심증/심근경색증: 12유도 심전도 및 심근효소 혈액 검사(Troponin I 혹은 Troponin T)

말초동맥질환(하지) : 하지의 동맥 주행을 따라 맥박을 촉진

-가능성이 높지 않은 경우: D-dimer (D이합체) 검사의 증가

-가능성이 중등도 이상인 경우: 바로 아래 영상검사 진행

일반혈액검사 : 혈소판감소증 (<150K) 확인 목적

D-dimer(D이합체)> 4000 mcg/L 및 응고검사(coagulation panel)

확진 진단 검사

뇌졸중: 뇌 영상 검사 (diffusion MRI +/- CT)

협심증/심근경색증: 관상동맥조영술 혹은 관상동맥 CT +/- 심장초음파검사

말초동맥질환(하지) : 하지동맥도플러 초음파 혹은 하지동맥 조영제 CT

심부정맥혈전증 : 하지정맥압박 초음파 혹은 하지정맥 조영제 CT

폐색전증: 폐동맥(흉부) 조영제 CT, 예후판정/치료방침 결정을 위한 심장초음파 검사 및 트로포닌 검사

※혈전(영상검사)과 혈소판감소(<150K)가 동시에 있어야 함

①혈전의 진단

-CVST: 뇌 영상 검사 (MRI 혹은 CT)

-내장정맥혈전증: 복부영상검사(복부 조영제 CT)

②혈소판감소증(<150K) → PF4헤파린항체 검사

-혈소판 감소증이 없는 경우 PF4 헤파린 항체 검사를 할 필요 없음

치료방법

뇌졸중: 급성기에 적응이 되면 혈전용해제(증상 발생 6시간 이내), 항혈소판제제를 포함한 약물요법

협심증/심근경색증: 관상동맥성형술(스텐트삽입), 항혈소판제제를 포함한 약물요법. 관상동맥위횟수술. 급성기에 ST분절상승 심근경색증이며 증상발생 12시간 이내인 경우 혈전용해제 주사 혹은 일차적 관상동맥성형술.

말초동맥질환(하지) : 항혈소판제제를 포함한 약물요법, 증상이 심한 경우 하지말초동맥성형술(풍선확장 혹은 스텐트 삽입), 시술이 불가한 경우 적응에 따라 말초동맥우회수술

모든 정맥혈전증(폐색전증/심부정맥혈전증)

항응고제 최소 3개월~6개월 투약 공통

새로운 항응고제인 리바록사반, 아픽사반, 에독사반, 다비가트란 등이 와파린보다 우선적으로 권고됨

초기 5-7일간은 저분자량헤파린 피하주사를 할 수 있음

심부정맥혈전증

-증상이 심한 장골정맥부위인 경우 카테터를이용한 혈전용해술 시행 (전체 환자 10% 미만)할 수 있음

-일상적인 하대정맥필터 삽입술은 권고되지 않음

폐색전증 :

-쇼크/심정지 등이 동반된 중증(전체 5%)인 경우 혈전용해술이나 수술시행 인공호흡기사용

-대부분의 폐색전증 : 항응고요법만 3-6개월 시행

특이 부위 정맥혈전증 공통 (CVST/내장정맥혈전증)

-일반적인 정맥혈전증과 동일한 항응고제요법을 3개월~6개월간 시행(한국: 2021-04-12 현재 CVST 1건 발생)

혈소판감소증이 동반된 혈전증 (VIPIT or TTS)= ① AND ②

(한국 : 2021-04-12 현재 발생 없음)

-항PF4 항체검사 양성 혹은 음성 확인 전에 헤파린 주사 금지, 혈소판 수혈 금지, 혈전증 치료 목적으로 새로운 경구 항응고제(리바록사반, 아픽사반, 에독사반, 다비가트란) 투약을 하거나, 주사제제로 비헤파린성항응고제(아가트로반) 사용

중증 VIPIT 혹은 TTS (① AND ②) : 심한 정맥 혹은 동맥혈전증과 심한 출혈경향이 있는 혈소판감소증이 동반된 중증 사례 시 항글로블린 정맥주사(1g/kg 고용량)를 2일간 연속투여 고려 – 국내 100g/한병 제제가 일반적임)

*희귀 중증질환으로 (중증) VIPIT or TTS 진단 및 치료의 경우 해당 질환 진료 경험이 있는 혈액응고전문의(혈액내과 전문의)에게 진료 의뢰하는 것이 권고됨

일반적인 혈전증

AZ 백신 유발 특이 혈전증

-혈소판감소가 동반된 특이부위 혈전증 VIPIT or TTS-

동맥혈전증 (Arterial Thrombosis)

정맥혈전증(VTE=Venous Thromboembolism)

예후

중증도에 따라 다름 일반적으로는

뇌졸중: 사망은 적지만, 신경학적 후유증이 남을 수 있음

협심증/심근경색증: 평균적인 입원 사망률은 10% 전후임

말초동맥질환(하지): 사망은 적지만, 급성동맥폐쇄인 경우 6시간 이내에 혈류개통을 하지 않는 경우 하지절단을 할 가능성이 높아짐

심부정맥혈전증: 폐색전증이 합병되지 않으면 사망은 적음. 급성기 항응고요법(3-6개월 항응고제복용)을 한 이후에도 하지의 부종 통증등이 남아있는 만성혈전후증후군(Post-thrombotic syndrome)의 발생 가능성이 장골/대퇴정맥 부위인 경우 30~50%, 오금정맥이하인 경우 10% 이하로 발생할 수 있음

폐색전증 : 중증인 경우 사마율이 20-30%이상일 수 있지만 전체 중 5% 미만의 빈도이며, 통상적인 폐색전증의 입원 사망률은 2~3%임. 드물게 3~6개월 항응고요법을 한 이후에 만성혈전색전성폐동맥고혈압(CTEPH: chronic thromboembolic pulmonary hypertension)이 후유증으로 남을 수 있음(2~3%)

CVST/내장정맥혈전증 환자 전체는 유럽 AZ접종 2500만 접종 이후 각각 62건/24건 발생으로 100만 접종당 2.5/1.0건 정도의 발생이며, 총 86건 중 18명 사망으로 치사율은 20% 정도임.

사망하는 경우는 단순 특이부위 혈전증이 아닌 특이부위혈전증과 혈소판감소증이 동시에 있는 (CVST/내장정맥혈전증 + 혈소판감소증) 경우에 대부분 발생하였음.

국내에서는 백신관련 특이혈전증은 총 916,119건의 AZ접종 이후 1건만 발생하였으며 (100만 접종당 1.1건), 혈소판 감소증이 동반되어 있지 않아, VIPIT or TTS가 아닌 CVST이며, 1주일간의 입원 치료 후 증상 호전되어 퇴원한 바 있음 (2021년 4월 10일 현재)

문헌 보고 상 일반적인 희귀 CVST의 치명율을 10% 정도임

아스트라제네카코로나백신과의

연관성

백신 접종을 하지 않은 기간의 발생율에 비하여 유의한 증가 없이 비슷한 발생으로 연관성 없음

백신 접종을 하지 않은 기간의 발생율에 비하여 유의한 증가 없이 비슷한 발생으로 연관성 없음(오히려 백신접종 후 발생빈도가 줄어든 양상임: 유럽경제지구 EEA 관찰기간 2주동안 예상발생이 인구 10만명 당 577.64건에서 백신접종기간 실제 발생은 182건으로 일반적인 전체 혈전색전증(Embolic and thrombotic event)은 68%감소하였음(0.32, 95%CI 0.27~0.36)

유럽전체를 대상으로 한 EMA분석 상 백신접종을 하지 않은 기간과 비교하였을 때 유의한 증가가 관찰되어 혈소판감소가 동반된 특이부위 혈전증 (Unusual blood clots with Low blood platelets = VIPIT or TTS)에 대하여 매우 드문 AZ백신관련 부작용으로 최종 판단됨 (strong association, very rare side effect).

백신의 전반적인 이득이 위험보다 상회하므로, 배우 드문 부작용이 있음에도, 코로나감염 예방을 위한 효과와 안전성이 입증된 아스트라제네카 백신접종을 지속하는 것을 권고함.

각 나라별로는 EMA의 최종판단과 함께 나라별 코로나감염률/사망률, 백신의 수급, 병실 가용성 등을 종합적으로 고려하여 백신스케쥴을 조절 할 수 있음.

참고문헌

1) Pai M, Schull M, Razak F, et al. Vaccine-induced prothrombotic immune thrombocytopenia VIPIT following AstraZeneca COVID-19 vaccination: interim guidance for healthcare professionals in emergency department and inpatient settings. Science Briefs of the Ontario COVID-19 Science Advisory Table. 2021;1(21). https://doi.org/10.47326/ocsat.2021.02.21.1.0

2) EMA/PRAC/157045/2021 24 March 2021. Signal assessment report on embolic and thrombotic events (SMQ) with COVID-19 Vaccine (ChAdOx1-S[recombinant])–COVID-19 Vaccine AstraZeneca

https://www.ema.europa.eu/en/documents/prac-recommendation/signal-assessment-report-embolic-thrombotic-events-smq-covid-19-vaccine-chadox1-s-recombinant-covid_en.pdf

3) AstraZeneca’s COVID-19 vaccine: EMA finds possible link to very rare cases of unusual blood clots with low blood platelets

https://www.ema.europa.eu/en/news/astrazenecas-covid-19-vaccine-ema-finds-possible-link-very-rare-cases-unusual-blood-clots-low-blood

4) Vaxzevria, COVID-19 Vaccine (ChAdOx1-S [recombinant])

https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/vaxzevria-previously-covid-19-vaccine-astrazeneca-epar-product-information_en.pdf

5) Proposed Brighton Collaboration process for developing a standard case definition for study of new clinical syndrome X, as applied to Thrombosis with Thrombocytopenia Syndrome (TTS)

https://brightoncollaboration.us/wp-content/uploads/2021/04/TTS-Case-Finding-and-Definition-Process.v1.0-1-1.pdf